Kryptonim Akcja "Reinhardt" pojawił się w kontekście Zagłady Żydów w Generalnym Gubernatorstwie dopiero w czerwcu 1942 r., kiedy trwała już ich eksterminacja. Wprowadzono go na cześć zastrzelonego przez czeski ruch oporu Reinharda Heydricha, szefa Głównego Urzędu Bezpieczeństwa Rzeszy (RSHA), i jednego z głównych realizatorów planu wymordowania znajdujących się pod panowaniem niemieckim Żydów. W ramach eksterminacyjnej polityki na terenie GG zamierzano dokończyć koncentrację Żydów w gettach, by następnie dokonać ich deportacji do specjalnie utworzonych ośrodków, gdzie mieli być uśmiercani w komorach gazowych. W ramach Akcji "Reinhardt" utworzono takie obozy w Bełżcu, Sobiborze i Treblince. Jednocześnie zaplanowano przeprowadzenie grabieży mienia żydowskiego. Zdolnych do pracy Żydów nakazano wywieźć do obozów pracy, w tym do obozu koncentracyjnego na Majdanku.

Decyzja o eksterminacji wszystkich Żydów w GG zapadła najprawdopodobniej już na przełomie września i października 1941 r. Plan wymordowania Żydów w GG miał stanowić kolejny, tym razem ostateczny, etap masowej eksterminacji ludności żydowskiej rozpoczętej na okupowanych przez Niemcy na przedwojennych polskich Kresach i terenach Związku Sowieckiego, która latem 1941 r. przybrała charakter totalny. Praktyka masowych mordów, dokonywanych na Wschodzie wykazała, że nazistowskie Niemcy są przygotowane do "rozwiązania kwestii żydowskiej" w całej okupowanej Europie, a przede wszystkim w największym skupisku ludności żydowskiej, jakimi były okupowane ziemie polskie. Odpowiedzialnym za zagładę Żydów w GG Reichsführer SS Heinrich Himmler uczynił Odilo Globocnika, dowódcę SS i policji w dystrykcie lubelskim. Przed Globocnikiem postawiono zadanie nie tylko stworzenia obozów zagłady, w pierwszej kolejności na terenie dystryktu lubelskiego, ale także przeprowadzenia deportacji Żydów do nich oraz dokonania przejęcia mienia ofiar na rzecz III Rzeszy. Plan całkowitego wymordowania Żydów na tym terenie związany był z szeroko zakrojonymi działaniami germanizacyjnymi, najpierw dystryktu lubelskiego, a następnie całego Generalnego Gubernatorstwa. Żydzi mieli być pierwszą kategorią ludności, która miała zniknąć z tego terenu. Jednocześnie powstanie obozów zagłady, początkowo w Bełżcu, a następnie w Sobiborze, związane było także z niemieckimi planami przesiedlenia na Wschód Żydów z terenu Rzeszy, Protektoratu Czech i Moraw oraz Słowacji.

Jesienią 1941 r. Odilo Globocnik zorganizował w Lublinie sztab całej operacji. W szczytowym okresie deportacji w tym ludobójczym przedsięwzięciu brało udział 450 oficerów SS, w tym 92 członków załóg trzech obozów zagłady - Bełżca, Sobiboru i Treblinki, oddelegowanych z Kancelarii Führera. Byli to esesmani, którzy od września 1939 r. do lata 1941 r. realizowali program "Eutanazji" w Niemczech i podobne metody uśmiercania, tym razem na skalę masową, mieli wprowadzić w obozach zagłady w Generalnym Gubernatorstwie. Za logistykę transportów w sztabie Globocnika odpowiadał Hermann Höfle, za grabież mienia Georg Wippern, a za sprawy gospodarcze, czyli wykorzystanie wyselekcjonowanej żydowskiej siły roboczej Georg Michalsen. Sztab operacji mieścił się w Lublinie w tzw. koszarach im. Juliusa Schrecka, róg ulicy Spokojnej i Pierackiego (dzisiaj I Armii Wojska Polskiego). W związku z przygotowaniami do eksterminacji Żydów jesienią 1941 r. zorganizowany został obóz szkoleniowy SS w Trawnikach, którego zadaniem było przygotowanie pomocniczych oddziałów wartowniczych - SS-Wachmannschaften. Złożone były one z byłych jeńców sowieckich, którzy przeszli na stronę niemiecką. Ich zadaniem była służba wartownicza w obozach zagłady i pracy, eskortowanie Żydów podczas deportacji, czynny udział w likwidacji gett oraz w masowych egzekucjach. Oblicza się, że przez obóz ten przeszło 3000-4000 osób, pochodzących przeważnie z Ukrainy, Litwy i Łotwy.

Już w trakcie trwania masowych mordów zorganizowano w Lublinie zaplecze koordynujące napływ transportów i grabież mienia. W dawnej Lubelskiej Wytwórni Samolotów (fabryka Plage-Laśkiewicz) przy ul. Wrońskiej stworzono obóz pracy - tzw. Flugplatz, gdzie znajdowały się główne magazyny zrabowanego ofiarom mienia, w których więźniowie żydowscy dokonywali ich segregacji przed wysłaniem do Rzeszy. Na terenie miasta zlokalizowano także magazyn kosztowności i pieniędzy (ul. Chmielna), zrabowanych medykamentów, kosmetyków i protez inwalidzkich (dawna fabryka Romana Keindla na Wieniawie) oraz magazyn przedmiotów wartościowych przy ul. Chopina (obecna Biblioteka KUL). W obozie koncentracyjnym na Majdanku zlokalizowano centralne magazyny obuwia zrabowanego ofiarom.

Akcja zagłady Żydów w GG rozpoczęła się w Lublinie 16/17 marca 1942 r. Początkowo deportacje objęły Lublin i Lwów oraz części dystryktów lubelskiego i galicyjskiego. Podczas I fazy trwania operacji ponad 60 000 Żydów zostało wysłanych do obozu zagłady w Bełżcu. Kilka tysięcy osób rozstrzelano w poszczególnych miejscowościach, przede wszystkim na terenie dystryktu Galicja. Masowe egzekucje stanowiły także nieodłączny i przerażający element całej operacji. Rozstrzeliwano przede wszystkim osoby, które Niemcy określili jako "niezdolne do transportu" - czyli ludzi starszych, niedołężnych, inwalidów i dzieci bez rodziców. Niekiedy mordowano na miejscu całe społeczności żydowskie, mieszkające w miejscowościach oddalonych od linii kolejowych.

W momencie rozpoczęcia masowej zagłady Żydów we wschodniej części GG, na teren dystryktu lubelskiego skierowane zostały transporty z przesiedlanymi Żydami niemieckimi, austriackimi, czeskimi i słowackimi. Osiedlano ich początkowo w tzw. gettach tranzytowych, w: Izbicy, Piaskach, Rejowcu, Opolu Lubelskim, Końskowoli czy Międzyrzecu Podlaskim. Wcześniej miejscowości te częściowo opróżniane były z Żydów polskich, których w pierwszej kolejności deportowano do obozów zagłady. Transporty z zagranicy trafiły także do Włodawy, Zamościa, Kraśniczyna, Siedliszcza, Chełma oraz Dęblina.

W kwietniu 1942 r. uruchomiony został obóz zagłady w Sobiborze, do którego początkowo skierowano transporty tylko z dystryktu lubelskiego (powiaty puławski, krasnostawski, chełmski i bialskopodlaski). Od maja tego roku do Sobiboru zaczęto przywozić także transporty Żydów z zagranicy: z terenu Rzeszy, Austrii, Protektoratu Czech i Moraw oraz Słowacji. Po selekcji w Lublinie, gdzie SS wybierało zdolnych do pracy mężczyzn, osadzanych następnie w obozie koncentracyjnym na Majdanku, pozostałą część transportów wysyłano bezpośrednio do Sobiboru, z pominięciem gett tranzytowych. Kolejna fala transportów z zagranicy, która trafiła do tego obozu, nastąpiła wiosną 1943 r. Do Sobiboru deportowano wówczas ponad 30 000 Żydów holenderskich i około 5000 Żydów francuskich. W ostatnich transportach skierowanych do Sobiboru znaleźli się Żydzi z Wilna, Lidy i Mińska Białoruskiego.

W kwietniu i maju 1942 r. Himmler zadecydował o przyspieszeniu deportacji z gett do obozów zagłady. Do końca tego roku wszyscy Żydzi niezdolni do pracy mieli być fizycznie zgładzeni. Zdolnych do pracy nakazano umieszczać w obozach pracy, przede wszystkim na Lubelszczyźnie. Na miejsce takie wybrano także obóz koncentracyjny na Majdanku. Obozy na tym terenie pozostawały pod osobistą kontrolą Globocnika.

W lipcu 1942 r., w związku z decyzją o likwidacji getta warszawskiego, największego skupiska żydowskiego na terenie GG rozpoczął się nowy etap Akcji "Reinhardt". Uruchomiony został trzeci i największy obóz zagłady - Treblinka. Kierowano do niego transporty z Warszawy i dystryktu warszawskiego, dystryktu radomskiego oraz z Okręgu Białystok, znajdującego się poza terenem Generalnego Gubernatorstwa.

Największa fala deportacji nastąpiła w sierpniu i wrześniu 1942 r. W sierpniu, najbardziej morderczym miesiącu Akcji "Reinhardt", w obozach w Bełżcu i Sobiborze zamordowano ponad 300 000 Żydów. W tym samym czasie w obozie zagłady w Treblince uśmierconych zostało około 300 000 Żydów pochodzących tylko z Warszawy, deportowanych pomiędzy 22 lipca a 23 września 1942 r. Do Treblinki kierowano wówczas dodatkowo dziesiątki tysięcy Żydów pochodzących z innych terenów GG, w tym dystryktu lubelskiego. Wśród deportowanych do tego obozu znaleźli się także Żydzi zagraniczni, przywiezieni tutaj z Niemiec, Protektoratu Czech i Moraw, a w 1943 r. z Macedonii i Grecji.

Jesienią 1942 r. w obozie koncentracyjnym na Majdanku wybudowane zostały komory gazowe. Tym samym KL Lublin stał się także ośrodkiem eksterminacji Żydów. Największe nasilenie zagłady w obozie na Majdanku miało miejsce w kwietniu i maju 1943 r., po ostatecznej likwidacji getta warszawskiego oraz w sierpniu tego roku, po likwidacji getta w Białymstoku. Na Majdanek kierowano także wyselekcjonowanych Żydów, przywożonych z Holandii i Francji w transportach do Sobiboru.

W miarę trwania całej operacji pojawiało się także coraz więcej przejawów czynnego oporu. Wiedza na temat rozmiarów akcji deportacyjnych i miejsc jej przeprowadzania stawała się coraz większa wśród ludności żydowskiej. Od początku część Żydów zagrożonych deportacją próbowała szukać ocalenia. Próbowano ukrywać się w lasach lub na "aryjskiej stronie", budowano schrony w gettach. Inni wyskakiwali z transportów wiozących ich do obozów zagłady. Pod koniec 1942 r., gdy świadomość losu deportowanych stała się powszechna, rozpoczęły się dramatyczne próby organizowania konspiracji, pozyskiwana broni i przygotowań do walki. Zaczęły wybuchać bunty w gettach na czele z powstaniami w gettach warszawskim (19 kwietnia 1943 r.) i białostockim (15 sierpnia 1943 r.) oraz próby wywołania buntów w gettach we Lwowie (czerwiec 1943 r.) i Częstochowie (czerwiec 1943 r.). Doszło również do buntu więźniów w obozach zagłady w Treblince (2 sierpnia 1943 r.) i Sobiborze (14 października 1943 r.). To właśnie opór żydowski spowodował w dużej mierze, że Himmler nakazał ostateczne zakończenie Operacji "Reinhardt". Po powstaniu w obozie zagłady w Sobiborze, zgodnie z jego rozkazem, wszyscy więźniowie żydowscy przebywający na terenie dystryktu lubelskiego mieli zostać zgładzeni.

Nastąpiło to w dniach 3 i 4 listopada 1943 r., w ramach Akcji "Erntefest" ("Dożynki"). W ciągu tych dwóch dni w obozie koncentracyjnym na Majdanku oraz w obozach pracy w Trawnikach i Poniatowej zostało rozstrzelanych ponad 42 000 Żydów. Byli to w dużej części deportowani na Lubelszczyznę mieszkańcy getta warszawskiego.

Po zakończeniu Operacji "Reinhardt" większość jej wykonawców została przeniesiona do Triestu. Globocnik rezydował tam już od sierpnia/września 1943 r., przeniesiony również ze względu na konflikt z niemieckimi władzami cywilnymi w dystrykcie lubelskim.

Tylko nieliczni ze sprawców Operacji "Reinhardt" zostali pociągnięci do odpowiedzialności karnej za zagładę ponad 1,5 miliona Żydów polskich i zagranicznych. Bilans strat w poszczególnych obozach wynosił: w Bełżcu około 440 000 zamordowanych, w Sobiborze 170 000-250 000 zamordowanych oraz w Treblince 800 000-900 000 ofiar. W obozie koncentracyjnym na Majdanku zmarło bądź zostało zamordowanych około 60 000 Żydów.

Dziesiątki tysięcy Żydów zginęło podczas likwidacji gett, podczas selekcji w obozach pracy oraz w obławach na ukrywających się na wsi i w lasach. Tylko nielicznym udało się dotrwać do końca okupacji niemieckiej.